La glycogénose de type Ib (ou Glycogen storage disease type Ib GSDIb dans la littérature anglo-saxonne (OMIM 232220)) est une glycogénose causée par un déficit du transporteur de glucose-6-phosphate (G6PT ou translocase). Ce transporteur est codé par le gène SLC37A4 situé sur le chromosome 11q23[1-3] et fait rentrer le G6P dans le RE (Reticulum Endoplasmique) où il sera transformé en glucose. Cette maladie génétique associe un tableau de glycogénose –surcharge en glycogène du foie/ intolérance au jeûne avec hypoglycémie sévère et des anomalies sanguines – avec une neutropénie. Cette maladie – dans son mécanisme – est très proche d’une autre neutropénie dénommée neutropénie G6PC3. La mutation du gène G6PT est un composant de ce complexe enzymatique qui comporte 2 autres protéines qui sont la G6PC3 (enzyme catalytique) et la phosphatase elle-même. On peut ainsi comprendre que l’altération de la translocase a des conséquences proches de celle du G6PC3, bien qu’il n’y ait ni atteinte hépatique, ni métabolique (notamment pas d’hypoglycémies à jeun) dans le déficit en G6PC3 contrairement à la glycogénose Ib.
Les travaux d’une équipe belge au début 2019 ont montré que la neutropénie, à la fois de la neutropénie G6PC3 et de la Glycogénose Ib, est liée à l’accumulation d’une substance qui est une autre sucre que le glucose. Ce « 2ème » sucre s’appelle 1,5-anhydroglucitol et s’accumule dans le cytoplasme et le sérum. C’est lui qui entraîne la neutropénie et les manifestations infectieuses[4]. Cette découverte est très importante car elle ouvre la voie à des traitements par des molécules de la classe des glifozines qui sont des anti diabétiques oraux.
La glycogénose Ib est transmise sur un mode autosomique récessif.
Un patient est donc homozygote (mutation sur les 2 allèles).
Les parents d’un enfant malade sont hétérozygotes (c’est-à-dire porteurs sains d’un variant pathogène du gène de la G6PT). Les hétérozygotes (porteurs) sont asymptomatiques et ne risquent pas de développer la maladie.
Quant à la fratrie de l’enfant atteint, chaque frère ou sœur d’un individu atteint a 25% de risque d’être affecté, 50% de chances d’être porteur asymptomatique et 25% de chances de n’être ni affecté ni porteur.
Les descendants d’un individu atteint de glycogénose Ib sont obligatoirement hétérozygotes (porteurs).
En premier plan de la maladie est la glycogénose : La caractéristique première des glycogénoses est l’hypoglycémie précoce au jeûne. Normalement, en cas de jeûne prolongé, une régulation intervient pour maintenir un taux de sucre dans le sang, et cette régulation fait intervenir d’abord l’utilisation du glycogène, forme de stockage dans le foie du glucose, qui libère ce sucre sous forme de Glucose 6 phosphate (G6P) dans les cellules du foie. Normalement, le G6P est ensuite transporté par le G6PT dans le RE, où il est hydrolysé par la G6Pase en glucose et libéré dans le sang pour maintenir la glycémie. Dans les glycogénoses, le G6P s’accumule dans le cytoplasme des cellules et n’est pas métabolisée. Dès lors, ceci conduit à une hypoglycémie majeure (risque de coma), tandis que le glycogène hépatique et rénal reste non utilisé et s’accumule. Ceci se reflète dans les manifestations métaboliques observées : hypoglycémie à jeun, hépatomégalie, néphromégalie, hyperlipidémie, hyperuricémie et l’acidose lactique.
L’anomalie principale sur le plan sanguin des patients GSDIb est la neutropénie. Cette neutropénie associe aussi un dysfonctionnement du neutrophile caractérisé par des altérations de la fonction oxydative et du chimiotactisme[5, 6]. En conséquence, des infections bactériennes récurrentes sont fréquemment observées chez ces patients. En outre, 77% des patients manifestant une neutropénie développent également une maladie inflammatoire de l’intestion de type maladie de Crohn[6, 7]. De façon notable, alors que le tableau métabolique (c’est-à-dire la susceptibilité au jeûne) est corrigé par la greffe de foie, cette procédure n’a aucun impact sur la neutropénie.[8, 9]
La glycogénose Ib nécessite une prise en charge multi disciplinaire, à la fois métabolique, mais aussi hématologique, et gastro entérologique. Le contrôle de la glycémie est obtenu avec un régime diététique approprié (repas fractionnés avec de la farine de maïs ou un équivalent), mais parfois peut nécessiter une transplantation hépatique. La neutropénie et la maladie de Crohn sont traitées par le facteur de croissance granulocytaire (G-CSF) et les stéroïdes, les anti-TNF.
La bonne compréhension du mécanisme de la maladie et du déficit moléculaire semblent être prometteurs sur le plan thérapeutique et un essai est en cours pour traiter ces patients par une glifozine[4].