Identifier la séquence d’apparition des événements somatiques prédictifs de transformation leucémique dans une cohorte de patients présentant une neutropénie congénitale.
Contexte: Les neutropénies congénitales sont caractérisées par une neutropénie chronique due à un défaut génétique de la myélopoïèse. Ils représentent une famille de maladies génétiques rares, avec trois caractéristiques:
- une neutropénie chronique,
- diverses comorbidités extra hématopoïétiques définissant des entités cliniques,
- un taux de transformation leucémique très élevé par rapport à la population générale (plus de 1000 fois le risque observé en population).
La transformation leucémique chez les patients porteurs de neutropénie congénitale est la conséquence de facteurs génétiques et de facteurs thérapeutiques, en particulier le GCSF. Le GCSF n’est cependant pas suffisant pour expliquer le risque élevé de leucémie, même s’il favorise parfois ces cas. Ainsi, les patients porteurs de mutations affectant les gènes SBDS ou GATA2 ne sont généralement pas traités par GCSF (ou dans une faible proportion) alors que l’incidence de développement d’une leucémie / myélodysplasie est très élevée chez ces patients. Les gènes impliqués dans les neutropénies congénitales n’étant pas considérés comme des oncogènes, nous faisons l’hypothèse que les défauts génétiques de la myélopoïèse dont la neutropénie est une conséquence, n’entrainent pas en eux même de transformation leucémique. Par contre, la neutropénie chronique engendre une myélopoïèse compensatrice qui favorise l’apparition d’événements moléculaires, certains d’entre eux conduisant à l’émergence de clones myéloïdes, pouvant être particulièrement sensibles au GCSF, et aboutissant à une transformation leucémique.
Description du projet: Ce projet vise à identifier la séquence d’apparition des événements génétiques acquis aboutissant à une leucémie chez des patients présentant une neutropénie congénitale.
Moyens :
Cette étude sera basée sur une cohorte de patients déjà organisée, collectant prospectivement les données clinico-biologiques et les échantillons biologiques au sein d’une biobanque (sang, moelle osseuse..). En effet, la cohorte française est unique par sa taille et par la possibilité de corréler les données prospectives cliniques aux échantillons biologiques des patients. L’identification des événements moléculaires conduisant à la transformation leucémique sera basée sur l’analyse par séquençage de nouvelle génération de panels ciblés de gènes et d’exomes d’échantillons sanguins et/ou médullaires collectés de manière séquentielle.
Résultats attendus:
Nous nous attendons à 2 résultats principaux:
- * Identifier les mutations somatiques conduisant à la transformation leucémique d’une neutropénie congénitale. Cette compréhension permettra d’améliorer la prise en charge individuelle de ces patients.
- * Par ce moyen, nous cherchons à valider le caractère prédictif de transformation leucémique de certaines mutations pour aider à la décision de transplantation de moelle en situation dite préemptive.
Au delà des résultats, nous faisons l’hypothèse que la compréhension de la leucémogenèse dans des maladies extrêmement rares, mais ayant une forte incidence de leucémie, va constituer une aide à la compréhension plus générale de la leucémogenèse en population
Structure du laboratoire et/ou du service
Quatre équipes complémentaires sont associées dans ce projet:
Equipe 1 (coordinateur J. DONADIEU) est le registre français des neutropénies chroniques. (FSCNR). Le registre est situé dans le département d’hémato-oncologie de l’hôpital Trousseau, à Paris. Il a été initialement créé en 1994. Depuis lors, le recrutement est prospectif. Tous les types de neutropénie congénitale sont inclus. La méthodologie détaillée et les effectifs globaux ont déjà été décrits et sont disponibles sur le site Web suivants
Depuis 2008, ce registre national a été qualifié par le comité national des registres et l’exhaustivité des cas a été constatée par le contrôle de plusieurs sources.
Trente-cinq unités cliniques françaises d’hématologie-oncologie participent à ce registre, et des contacts avec près de 200 autres services d’hématologie adulte ou médecine interne sont couramment effectués.
L’analyse de données, sur la base de dossiers médicaux, est complétée par un attaché de recherche clinique qui se rend dans chaque centre tous les ans. Le patient ou ses tuteurs légaux doivent fournir un consentement éclairé écrit pour être inclus dans le registre. Le registre recueille les informations pratiques concernant l’échantillonnage de routine de patients : les types d’échantillons biologiques (moelle osseuse / sang / fibroblastes) ainsi que l’emplacement de stockage. L’équipe 1 est en charge des aspects réglementaires et éthiques, l’inscription des cas, le contrôle de la qualité, le contrôle de suivi, la coordination entre les équipes de recherche et les médecins traitants. Elle organisera le transport des centres locaux à une biobanque nationale d’échantillons identifiés. Pour cette coordination, l’équipe 1 demande un mi temps de moniteur d’étude clinique pour 1 an, afin de recueillir tous les échantillons dispersés en France, afin de fournir ensuite des échantillons adéquats pour les équipes 3 et 4, et de développer les statistiques pertinentes. L’analyse statistique des facteurs de risque de leucémie, y compris l’exposition de G-CSF, sera effectuée par cette équipe.
Équipe 2 (coordinateur H. LAPILLONNE) est le laboratoire d’hématologie, hôpital Trousseau. Cette équipe constitue la biobanque du registre français des neutropénies. La biobanque comprend le sérum, le sang périphérique et les échantillons de moelle. Tous les échantillons biologiques sont correctement annotés dans la base de données, suivis et conservés. L’équipe de techniciens est formée pour gérer cette biobanque (qui est aussi la biobanque nationale centrale pour les LAM de l’enfance avec plus de 5000 échantillons). Il n’est pas demandé de moyens pour cette biobanque.
Équipe 3 (coordinateur C. BELLANNE-CHANTELOT) est le laboratoire national de référence pour le diagnostic génétique de neutropénie congénitale. Cette équipe fait partie du Département de génétique à l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière à Paris et le groupe de recherche clinique « GRC-UPMC-07 MyPAC: MyéloProliférations Aiguës et Chroniques », de l’équipe 4. Elles disposent d’une banque d’ADN des patients recueilli dans le cadre des soins et du diagnostic moléculaire diagnostique. Cette équipe a une grande expérience du NGS et de l’analyse des données de séquençage de panels ciblés dans plusieurs pathologies.
Équipe 4 (coordinateur F. DELHOMMEAU) est le groupe de recherche clinique « GRC-UPMC-07 MyPAC: MyéloProliférations Aiguës et Chroniques ». Ce groupe a l’expertise de la technique NGS dans le contexte des leucémies aiguës myéloblastiques.
Ce projet est en lien avec l’équipe d’Eric Delabesse, CHU de Toulouse, concernant le développement de modèles murins de leucémogenèse pour la souris GATA2 ,mais cette collaboration dépassant l’exposé du projet, ne demandant pas de financement particulier, n’est pas développée.
